回复

本回复基于在健康受试者及肿瘤患者中开展的研究，总结了 匹妥布替尼 的药代动力学和药效学特征，包括其代谢特性和半衰期等参数。

匹妥布替尼的药代动力学

药代动力学特征

已在健康受试者和肿瘤患者中对 匹妥布替尼的药代动力学（PK）特征进行了研究。¹

匹妥布替尼的血浆药物浓度–时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）在如下情况后呈比例性增加：

• 在300 mg 至 800 mg 单次口服给药 , 以及
• 25-300 mg 每日 1 次给药后。¹

在以推荐剂量 200 mg 给药后,

• 每日 1 次给药 5 天内达到稳态；
• AUC 的平均（CV%） 蓄积比为 1.63（26.7%）；
• 每日 1 次给药后，匹妥布替尼的几何平均（CV%）稳态 AUC 和 Cmax 分别为 92705 h*ng/mL（39%）和 6503 ng/mL（25%）。¹

吸收

在接受 200 mg 口服剂量的健康受试者中， 匹妥布替尼的绝对生物利用度为 85.5%（范围 75.9%–90.9%）。^1,2

在健康受试者与患者开展的各项 PK 研究中，匹妥布替尼达到最大血浆浓度的时间（T_max）约为 2 小时（0.833 至 4.15）。^1,2

在对 780 例接受匹妥布替尼口服剂量的患者进行的 PK 分析中，估计匹妥布替尼的血浆半衰期约为 20 小时。² 

吸收部位

虽然尚无区域性吸收研究数据，但鉴于该药物的 Tmax 为 2–4 小时，提示其主要吸收部位可能位于上消化道。²

食物影响

在健康受试者中的食物影响评估显示：

• 标准餐使匹妥布替尼的 C_max 下降 20%，并使 T_max 延迟 0.5 小时，以及
• 高脂餐定义为约 800–1000 卡路里（其中蛋白质提供 150 卡路里，碳水化合物提供 250 卡路里，脂肪提供 500-600 卡路里），可使匹妥布替尼的 C_max 降低 23%，并使 T_max 延迟 1 小时。^1,2

分析显示食物对匹妥布替尼从 0 时至无穷大的 AUC（AUC_0-inf）无影响。随餐服用未被认为对匹妥布替尼暴露产生临床相关影响。^1,2

分布

匹妥布替尼的平均中央室表观分布容积为 34.2 L。¹

匹妥布替尼的人蛋白结合 率为 96%，与体外浓度无关。¹

匹妥布替尼平均血液/血浆浓度比为 0.79 。¹

消除与半衰期

匹妥布替尼的有效半衰期约为 20 小时，平均（CV%）表观清除率为 2.05 L/h （35.7%）。¹

代谢

体外研究显示，匹妥布替尼主要经 CYP3A4 代谢，并通过 UGT1A8 和 UGT1A9 直接葡萄糖醛酸化。³

在健康受试者中，单次给予 200 mg [¹⁴C]匹妥布替尼后，匹妥布替尼占血浆中总循环放射性实体的 86.7%；3 种次要代谢物分别占循环放射性的平均 7.8%、3.3% 和 2.3%。²

在健康受试者中，CYP3A 调节对匹妥布替尼暴露无临床意义的影响。²

在 200 mg [¹⁴C]匹妥布替尼剂量中，占比 >5% 的代谢清除途径包括：

• 吡唑环伯胺的直接葡萄糖醛酸化 (图 3)
• 酰胺水解，并 进一步氧化脱胺生成羧酸（伴或不伴葡萄糖醛酸化）
• 甲氧基氟代苯环上的单氧化（伴或不伴硫酸化）
• O-去甲基化（伴或不伴葡萄糖醛酸化），以及
• 氮原子上的单氧化（不伴或伴葡萄糖醛酸化）。²

排泄

在健康受试者中，尿排泄是匹妥布替尼的主要清除机制：单次口服 200 mg [¹⁴C]匹妥布替尼后，回收的放射性剂量中 57% 来自尿液，其中 10% 为原形药物。粪便排泄占回收剂量的 37%，其中 18% 为原形药物。^1,2

特殊人群的药代动力学

年龄、性别、种族和体重

基于群体药代动力学分析，以下因素对匹妥布替尼暴露未观察到具有临床意义的影响：

• 年龄：22 至 95 岁
• 性别
• 人种/种族（白人 75%，亚洲人 17%），以及
• 体重：35.7 至 152 kg。¹

肾功能损伤

与肾功能正常的健康受试者相比，200 mg 单次口服给药后，重度肾功能损 伤（估算肾小球滤过率，eGFR 15-29 mL/min）受试者的匹妥布替尼 AUC 增加 62%，平均未结合 AUC 增加 68%。¹

在轻度（eGFR 60-89 mL/min）或中度（eGFR 30-59 mL/min）肾功能 损伤受试者中，匹妥布替尼的药代动力学不存在临床显著差异。¹

图 1 展示了匹妥布替尼在肾功能损伤患者中的用药情况。

图 1. 肾功能损伤患者中的用药³

尚不清楚需要透析的肾功能损伤对匹妥布替尼药代动力学的影响。¹

肝功能损伤

在群体药代动力学分析中，未观察到如下情况对 匹妥布替尼PK的影响：

• 轻度肝功能损伤（总胆红素 ≤ 正常上限 [ULN] 且天冬氨酸转氨酶 [AST] >ULN，或 总胆红素为 ULN 的 >1 至 1.5 倍且 AST 不限）
• 中度肝功能损伤（总胆红素为 ULN 的 >1.5 至 3 倍且 AST 不限），或
• 重度肝功能损伤（总胆红素为 ULN 的 >3 倍且 AST 不限）。¹

图 2展示了匹妥布替尼在肝功能损伤患者中的用药情况。

图 2. 肝功能损伤患者中的用药³

匹妥布替尼的药效学

在推荐剂量 200 mg 每日一次给药时，匹妥布替尼谷浓度超过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK） IC₉₆。无论 BTK 的内在周转速率如何，在整个给药间隔内均可维持稳定的 BTK 占有率。¹

对QT间期的影响

30 例健康受试者中开展了一项包括安慰剂对照及阳性对照的研究，评价了匹妥布替尼 900 mg 单次给药（大约相当于 200 mg 每日 1 次推荐剂量下稳态浓度的 2 倍）对 QTc 间期的影响。匹妥布替尼对采用 Fridericia 公式校正心率后的 QT 间期（QTcF 间期，即 10 ms）的变化未显示出具有临床意义的影响，且未观察到匹妥布替尼暴露量与 QTc 间期变化之间的相关性。¹

匹妥布替尼的化学结构

图 3展示了匹妥布替尼的化学结构。 

图 3. 匹妥布替尼的化学结构¹

图释: 匹妥布替尼的化学名称为5-氨基-3-{4-[（5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基）甲基]苯基}-1-[（2S） -1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。

上次审阅日期 : 2025年11月3日

参考文献

1. 捷帕力®[匹妥布替尼片]说明书(2026年2月10日)。

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Jaypirca [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2025.