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多奈单抗针对阿尔茨海默病患者沉积的淀粉样蛋白斑块上的不溶性 N3pG β 淀粉样蛋白。

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究中的剂量停止

多奈单抗是一种人源化免疫球蛋白 γ 1 单克隆抗体，其

• 靶向不溶性、 N 截短的第三位氨基酸焦谷氨酸化（N3pG） 的 β- 淀粉样蛋白，该表位定位于阿尔茨海默病患者沉积的淀粉样蛋白斑块，^1-3并
• 通过小胶质细胞介导的吞噬作用清除现有的脑淀粉样蛋白斑块。 ^1,3,4

基于多奈单抗的作用机制，3 期安慰剂对照 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究方案允许基于第 24 周、第 52 周和第 76 周（研究终点）测量的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 （PET） 水平，决定是否完成活性药物治疗。³

在这项研究中，如果受试者的淀粉样斑块水平符合以下条件，则将多奈单抗转换为安慰剂：

• 单次 PET 扫描结果  < 11 centiloids（CL），或
• 连续 2 次 PET 扫描结果11至< 25 CL。 ³

本研究中淀粉样斑块水平的降低与整体人群第 76 周时多种临床结果中认知和功能下降的减少相关，评估包括：

• 阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）、
• 临床痴呆评定量表-评分总和（CDR-SB）
• 阿尔茨海默病评估量表-认知子量表13项 (ADAS-Cog13)，和
• 阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活能力量表(ADCS-iADL)。³

在 76 周的研究终点，根据淀粉样蛋白 PET 水平，整体人群中 69%多奈单抗治疗受试者符合改用安慰剂的资格。⁴ 

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的事后分析表明，在有资格改用安慰剂的受试者中，疗效在服药停止后仍然存在（图 1）。⁵

图 1. 根据 iADRS 和 CDR-SB 评分，符合停药标准的多奈单抗受试者的治疗效果持续存在 ⁵

图释： 根据6个月或12个月的PET扫描结果，受试者转换为安慰剂后，  多奈单抗治疗效果仍在继续。这些受试者在改用安慰剂之前的平均试验时间为 47 周。

缩略词：CDR-SB = 临床痴呆评定量表-评分总和；iADRS = 阿尔茨海默病综合评分量表；NCS =自然立方样条估计;PET = 正电子发射断层成像。

注意：iADRS 和 CDR-SB 使用 NCS 模型，具有 2 个自由度，针对基础扩展项（两个项）、基础扩展项-治疗交互作用以及基线年龄、合并研究人群、基线 tau 水平和基线乙酰胆碱酯酶抑制剂/美金刚使用的协变量进行了调整。未停止治疗的受试者也包含在模型中，但此处未绘制。

 名义 p 值：** p<0.01、*** P<0.001， **** P<0.0001. 

在 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究中，对 111 名接受 多奈单抗治疗的受试者进行分析，这些受试者：

• 到 24 周时达到淀粉样斑块水平低于 11 CL 改用安慰剂，以及
• 在第 76 周完成淀粉样蛋白 PET 扫描。⁴

这些受试者存在：

• 基线平均淀粉样蛋白斑块水平为 80.76 CL（相比之下，多奈单抗治疗的整体人群为 104.0 CL）， 
• 24 周时较基线平均降低 83.18 CL，76 周时较基线平均降低 82.93 CL。⁴

从 24 周到 76 周没有实质性的淀粉样蛋白再积累，这些受试者的淀粉样蛋白再积累中位数为 0.95 CL （第一四分位数 -4.50 CL，第三四分位数 4.63 CL）。 ⁴

这些结果表明，在淀粉样蛋白降低到预定义的阈值 <24.1 CL，这与视觉阴性淀粉样蛋白 PET 扫描一致。³

在 76 周的研究终点，整体人群中 76%  多奈单抗治疗受试者的淀粉样斑块降至最小水平。³

这些结果提示，在淀粉样斑块降至最小水平后，可能无需继续治疗。⁶

TRAILBLAZER-ALZ 2 长期扩展研究

完成 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究安慰剂对照期的受试者有资格进入为期 78 周的双盲长期扩展研究。 早期启动的受试者是指在安慰剂对照期最初被随机分配接受多奈单抗的受试者。 延迟启动的受试者是指在安慰剂对照期最初被随机分配接受安慰剂，并在长期扩展期开始接受多奈单抗的受试者。阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的受试者被选为外部对照。⁷

在接受多奈单抗治疗、并在安慰剂对照期内第 52 周达到多奈单抗剂量停止标准的受试者中（N=126）：

• 3 年后，平均淀粉样蛋白水平仍低于 24.1 CL（即与淀粉样蛋白 PET 扫描的视觉阴性读数一致）,⁷ 以及
• 82% 的患者 3 年后淀粉样蛋白水平低于 24.1 CL。⁴  

在安慰剂对照期内最初随机接受多奈单抗治疗的受试者中，85% 在 3 年内符合基于淀粉样蛋白 PET 标准的剂量停止标准。⁴

上次审阅日期：2025年7月14日

参考文献

1. DeMattos RB, Lu J, Tang Y, et al. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012;76(5):908-920. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.029

2. Mintun MA, Lo AC, Evans CD, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708

3. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Sims JR. Donanemab in early symptomatic Alzheimer’s disease: clinical efficacy results from TRAILBLAZER-ALZ 2. Poster presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

6. Navitsky M, Joshi AD, Kennedy I, et al. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1565-1571. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.1353 

7. Sims JR. Donanemab in early symptomatic Alzheimer’s disease: efficacy and safety from the TRAILBLAZER‐ALZ 2 long-term extension. Presented as an oral presentation at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 27-31, 2025; Toronto, Canada.