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3期CLL-321试验和 1/2期BRUIN试验纳入了先前接受过含布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂方案治疗的患者。

既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者使用匹妥布替尼的情况

CLL-321 和 BRUIN 研究评估了匹妥布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的疗效。

• CLL-321 研究是一项全球、随机、开放标签、多中心 3 期临床试验，旨在比较每日 200 mg 匹妥布替尼单药治疗与研究者选择的两种对照方案（idelalisib联合利妥昔单抗 (IdelaR) 或苯达莫司汀联合利妥昔单抗 (BR)）在既往接受过至少一种共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）治疗的CLL或SLL患者的安全性和有效性 (NCT04666038)。^1,2
• BRUIN 是一项全球多中心 1/2 期临床试验，旨在评估匹妥布替尼对既往接受过治疗的CLL、SLL或非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者（这些患者对标准治疗无效或不耐受）的疗效 (NCT03740529)。^3,4

由于两项研究的患者人群存在差异，因此应避免对两组数据进行比较。

在3期CLL-321研究中，对既往接受过BTK抑制剂治疗的患者使用匹妥布替尼的情况

符合纳入 CLL-321 研究的条件是：患者先前需接受过 cBTKi 治疗。表 1总结了 3 期 CLL-321 研究中患者停止任何先前 cBTKi 治疗的原因。²

表 1. 3期CLL-321研究中，既往接受过cBTKi治疗的患者²

缩略词: BR = 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; cBKTi = 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗。

^a 如果停药的原因不止一个，则优先考虑疾病进展，其次是毒性，最后是其他原因。

疗效结果

至 2024 年 8 月 29 日的数据截止日期，已有 238 名 CLL 或 SLL 患者入组 CLL-321 研究，接受匹妥布替尼单药治疗 (n=119) 或研究者选择的 IdelaR (n=82) 或 BR (n=37) 治疗，所有这些患者均纳入疗效分析。²

表 2总结了根据先前 BTK 抑制剂治疗的疗效结果。

表 2. 根据既往 BTK 抑制剂治疗情况，评估 3 期 CLL-321 研究中患者的疗效结果²

缩略词: BR =苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; cBKTi =共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗; IRC = 独立评审委员会; NE = 无法评估; NR = 未达到; PFS = 无进展生存期; TTNT = 下次治疗或死亡的时间

^a 如果停药的原因不止一个，则以疾病进展为首要考虑因素。

安全性结果

目前尚无针对先前 cBTKi 治疗停止原因的具体安全性数据。

表 3描述了 3 期 CLL-321 研究中患者报告的治疗期间出现的不良事件。

表 3. 在3期CLL-321研究中，任一治疗组中发生率≥15%的治疗期间出现的不良事件²

缩略词: ALT = 丙氨酸转氨酶; BR = 苯达莫司汀+ 利妥昔单抗; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗。

在 1/2 期 BRUIN 研究中，既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者使用 匹妥布替尼的情况

表 4总结了 1/2 期 BRUIN 研究中患者先前使用 BTK 抑制剂治疗的情况。

表 4. 1/2期BRUIN研究中患者既往接受过BTK抑制剂治疗

缩略词: BTK =布鲁顿酪氨酸激酶; CLL =慢性淋巴细胞白血病; MCL = 套细胞淋巴瘤;  SLL = 小淋巴细胞白血病。

^a 数据截止日期为2025年1月27日。

^b 如果停药的原因不止一个，则以疾病进展为首要考虑因素。

^c 3 例 MCL 患者先前停用 BTK 抑制剂的原因不明。

疗效结果

表 5总结了根据先前 BTK 抑制剂的疗效结果。

表 5. 根据既往 BTK 抑制剂治疗情况，分析1/2期BRUIN研究中患者的疗效结果

缩略词: BTK = 布鲁顿酪氨酸激酶; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; CR = 完全缓解; iwCLL = 慢性淋巴细胞白血病国际研讨会; MCL = 套细胞淋巴瘤; SLL =小淋巴细胞淋巴瘤; PR = 部分缓解; PR-L = 淋巴细胞增多症伴部分缓解。

^a 用于 CLL/SLL 和 MCL。根据独立审查委员会的评估，根据 iwCLL 2018（CLL/SLL 患者）或 Lugano 2014（MCL 患者）的疗效状态进行评估。

^b 数据截止日期为2025年1月27日。

^c 包括最佳疗效为 CR、PR 和 PR-L 的患者。

^d 包括最佳疗效为CR或PR的患者。

^e 如果停药的原因不止一个，则以疾病进展为首要考虑因素。

安全性结果

因病情进展而停止先前 BTK 抑制剂治疗的患者的安全性结果

对于因病情进展而停止先前 BTK 抑制剂治疗的患者，目前尚无具体的安全性数据。

因不耐受而停止先前 BTK 抑制剂治疗的患者的安全性结果

至2022年7月29日数据截止日期，BRUIN研究共纳入773名患者，其中597名患者曾接受过BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂治疗。在这些曾接受过BTK抑制剂治疗的患者中，有127名患者因不耐受而停止治疗。^7,8 

BTK 抑制剂不耐受定义为由于研究者确定的持续性或复发性不良事件而停止使用 BTK 抑制剂，并且患者可能接受过不止一种先前的 BTK 抑制剂治疗。⁷ 

因不耐受而停止BTK抑制剂治疗的患者中不良事件的复发

之前因治疗期间出现的不良事件而停止使用 BTK 抑制剂的患者，没有因同样的治疗期间出现的不良事件而停止使用匹妥布替尼。⁸ 表 6列出了导致先前 BTK 抑制剂治疗中断的具体不良事件，以及在接受 匹妥布替尼治疗期间再次出现相同不良事件的患者百分比。

表 6. 在1/2期BRUIN研究中，导致既往 BTK 抑制剂治疗中断的不良事件以及在接受匹妥布替尼治疗期间发生相同不良事件的患者百分比⁸

缩略词: AE =不良事件; BTK = 布鲁顿酪氨酸激酶; cBTKi = 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

^a 导致 ≥5% 的患者先前停止使用 BTKi 的不良事件。

^b 一名患者可能被计入多个不良事件类别。

^c 心脏疾病包括心房颤动。

^d 大多数患者既往停药感染类型未明确说明，因此对任何感染复发情况进行了调查。6 例感染复发患者中，共发生 11 例 ≥3 级感染，包括：肺炎（n=6，其中 COVID-19 肺炎 n=2，真菌性肺炎 n=1）、菌血症、腹泻、沙门氏菌病、感染性休克和 COVID-19（各 n=1）。

^e 中性粒细胞减少症是中性粒细胞减少和中性粒细胞计数降低的总称。

^f 包括出血、血肿、血尿和颅内出血。

^g 胃肠道疾病包括腹泻。

^h 6例患者中有1例在原部位出现疼痛复发，3例出现新的/不同的疼痛部位。所有患者均未因疼痛而停止使用匹妥布替尼。

因不耐受而停止BTK抑制剂治疗的患者中出现的不良事件

BTK抑制剂不耐受人群的中位治疗时间为15.3个月（范围：0.2-39.9个月）。在BTK抑制剂不耐受人群中，治疗相关不良事件导致:

• 6%（n=7）的患者停止治疗，
• 9%（n=11）的患者剂量有所减少。⁷ 

因不耐受而停止先前BTK抑制剂治疗的患者中，与治疗相关的不良事件总结于表 7。 因不耐受而停止先前BTK抑制剂治疗的患者中，特别关注的不良事件总结于 表 8。

表 7. 在既往接受过 BTK 抑制剂治疗且不耐受的患者，以及1/2期BRUIN研究总人群中的治疗相关不良事件^7-9   

缩略词: BTK =布鲁顿酪氨酸激酶

^a 所有剂量和患者。

表 8. 1/2期BRUIN研究总人群及既往 BTK 抑制剂治疗不耐受患者中的特别关注不良事件^{7 7}

缩略词: BTK = 布鲁顿酪氨酸激酶

^a 特别关注的不良事件是以前与共价 BTK 抑制剂相关的不良事件。

^b 所有剂量和患者。

^c 出现挫伤、瘀点、瘀斑，且易瘀伤。

^d 所有表示感染且包含 COVID-19 首选术语的合集。

^e 包含皮疹在内的所有首选术语汇总。

^f 包含血肿或出血在内的所有首选术语汇总。

^g 心房颤动与心房扑动汇总。

^h 在 BTK 抑制剂不耐受人群中，1 例房颤 / 房扑治疗相关不良事件，发生于既往无房颤病史的患者。

上次审阅日期 : 2025年3月5日

参考文献

1. Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated April 20, 2025. Accessed May 12, 2025. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038

2. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor-pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549. https://doi.org/10.1200/JCO-25-00166

3. A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated September 25, 2025. Accessed November 19, 2025. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529

4. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5

5. Wierda WG, Brown JR, Ghia P, et al. Pirtobrutinib in ​post-BTKi CLL/SLL: ​Final update from the phase 1/2 BRUIN study with more than 5-years follow-up​. Poster presented at: 67th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2025; Orlando, Florida. Accessed December 8, 2025.

6. Wang ML, Cohen JB, Shah NN, et al. Pirtobrutinib in relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): Final update from the phase 1/2 BRUIN study. Oral presentation presented at: 67th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2025; Orlando, Florida. Accessed December 7, 2025.

7. Shah NN, Wang M, Brown JR, et al. Safety and tolerability of pirtobrutinib monotherapy in patients with B-cell malignancies who were previously intolerant to a covalent BTK inhibitor: Results from the phase 1/2 BRUIN study. Poster presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, Louisiana. Accessed December 10, 2022.

8. Shah NN, Wang M, Roeker L, et al. Phase 1/2 BRUIN trial results of pirtobrutinib monotherapy in BTK inhibitor intolerant patients 3 with b-cell malignancies. Haematologica. 2025;110(1):92-102. https://doi.org/10.3324/haematol.2024.285754

9. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.