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在 CLL‑321 研究中，伴有 Del (17p) 和 / 或 TP53 突变的 CLL/SLL 患者里，与接受 IdelaR 或 BR 方案的患者相比，接受 匹妥布替尼治疗的患者经 IRC 评估的中位无进展生存期（PFS）更优（ HR=0.59；95% CI：0.38‑0.92）。

匹妥布替尼在携带 Del(17p) 和/或 TP53 突变的 CLL 患者中的应用 

研究设计

CLL-321 和 BRUIN 研究评估了匹妥布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的治疗。

• CLL-321 研究是一项全球、随机、开放标签、多中心 3 期试验，旨在比较每日 200 mg匹妥布替尼作为持续单药治疗与研究者选择的两种对照方案：idelalisib联合利妥昔单抗 (IdelaR) 或苯达莫司汀联合利妥昔单抗 (BR) 在接受过至少一种共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 治疗的 CLL 或 SLL 患者中的安全性和疗效 (NCT04666038)。^1,2
• BRUIN 是一项全球性、多中心 1/2 期试验，评估匹妥布替尼在既往治疗过的CLL、SLL 或非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中的疗效，这些患者对标准护理失败或不耐受 (NCT03740529)。^3,4

由于两项研究的患者群体存在差异，应避免对数据集进行比较。

3 期 CLL-321 研究中携带 Del(17p) 和/或 TP53 突变的 CLL 患者

数据截至 2024 年 8 月 29 日，238例 CLL 或 SLL 患者入组了 CLL-321 研究，接受匹妥布替尼单药治疗（n=119）或研究者选择的两种对照方案IdelaR （n=82）或BR（n=37）治疗，所有的患者都被包括在有效性分析中。²

在 3 期 CLL-321 研究中，患者在筛查时收集组织学诊断和相关生物标志物的记录。分子特征通过集中检测，使用患者样本进行分析且通过质量控制。通过荧光原位杂交评估 17p 缺失[del（17p）]。对于 SLL 患者，使用新鲜淋巴结活检样本进行局部 17p 检测也被认为是可接受的。⁵ 

表 1 总结了 3 期 CLL-321 研究中患者 del(17p) 和 TP53 的状态。

表 1. 3 期 CLL-321 研究中患者 17p 缺失和 TP53 突变情况²

缩略词:  BR = 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; Del(17p) = 17p 缺失; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。

^a Del（17p）和 TP53 突变的状态集中确定，基于具有足够样本通过检测质量控制的患者治疗前数据。

疗效结果

表 2 和 表 3 总结了先前接受共价BTK抑制剂且携带 Del（17p）和/或 TP53 突变或无突变的患者疗效结果。

表 2. 3 期 CLL-321 研究中根据 Del(17p) 和/或 TP53 突变状态由独立评审委员会评估的 PFS⁶

缩略词:  BR = 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; Del(17p) = 17p 缺失; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗; PFS = 无进展生存期; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。

^a Del（17p）和 TP53 突变的状态集中确定，基于具有足够样本通过检测质量控制的患者治疗前数据。

表 3. 3 期 CLL-321 研究中根据 Del(17p) 和/或 TP53 突变状态的下一次治疗或死亡时间²

缩略词:  BR = 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; Del(17p) = 17p 缺失; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗; NE = 无法预估;  SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53; TTNT = 下一次治疗或死亡的时间。

^a Del（17p）和 TP53 突变的状态集中确定，基于具有足够样本通过检测质量控制的患者治疗前数据。

安全性结果

在 BRUIN CLL‑321 试验中，尚无基于 del(17p) 和/或 TP53 突变状态的安全性数据。

1/2 期 BRUIN 研究中携带 Del(17p) 和/或 TP53 突变的 CLL 患者

数据截止日期 2022 年 7 月 29 日，BRUIN 试验共入组 773 名患者，其中 317 名为 CLL/SLL 患者。疗效分析在 247 名 CLL/SLL 患者中进行，这些患者：

• 于 2021 年 11 月 5 日之前入组至 1 期或 2 期研究；
• 既往接受过含 BTK 抑制剂的治疗方案；和
• 至少接受过 1 剂 匹妥布替尼。⁷

在 BRUIN 1/2 期研究中，受试者在筛查时收集组织学诊断及相关生物标志物的记录。对于具有足够且通过质量控制的 CLL/SLL 患者样本，分子特征通过集中检测。Del(17p) 采用荧光原位杂交进行评估；肿瘤蛋白 53（TP53）基因突变则使用下一代测序技术分析，检测下限为 5% 的变异等位基因频率。⁷ 

表 4 总结了1/2期 BRUIN 研究中 CLL/SLL 患者的 del（17p）和 TP53 状态。

表 4. 1/2 期 BURIN 研究 中 CLL/SLL 患者 17p 缺失和 TP53 突变状态⁷

缩略词: BCL2i = B细胞淋巴瘤2抑制剂; BTKi = 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; CIT = 化疗免疫疗法; Del(17p) = 17p 缺失; PI3Ki = 磷酰肌醇3-激酶抑制剂; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。

^a Del（17p）和TP53突变的状态集中确定，基于具有足够样本通过检测质量控制的患者治疗前数据。

^b 既往治疗亚组之间并非相互独立。

疗效结果

表 5 总结了既往接受过共价 BTK 抑制剂且携带 del(17p) 和/或 TP53 突变或均未携带的 CLL/SLL 患者的疗效结果。

表 5. 1/2 期 BRUIN 研究中 CLL/SLL 患者根据 Del (17p) 和/或 TP53 突变状态的疗效结果⁷ 

缩略词: CLL = 慢性淋巴细胞白血病; CR = 完全缓解; Del(17p) = 17p 缺失; IRC = 独立评审委员会; iwCLL = 国际慢性淋巴细胞白血病工作组; PFS = 无进展生存期; PR = 部分缓解; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。

^a Del（17p）和TP53突变的状态集中确定，基于具有足够样本通过检测质量控制的患者治疗前数据。

^b 定义为CR、结节性PR、PR或伴有淋巴细胞增多的PR。缓解状态根据 2018 年 iwCLL 由独立评审委员会评估。

^c 41名患者（46%）数据被审查。

^d 54 名患者（52%）数据被审查。

基于先前 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂治疗的疗效

数据截止日期 2023 年 5 月 5 日， BRUIN 试验入组了 778 名患者接受匹妥布替尼单药治疗，其中 317 名为 CLL/SLL 患者。疗效分析对象为 1 期 或 2 期入组的CLL/SLL患者（n=282），他们接受了 ≥1 剂任意剂量水平的匹妥布替尼单药治疗，且此前接受过含 BTK 抑制剂的治疗方案。在这些患者中，154 名未曾接受过 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂（BCL2i）治疗，被视为未经 BCL2i 治疗患者，另有 128 名患者曾接受过 BCL2i 治疗。⁸ 

表 6 总结了 CLL/SLL 患者在 1/2 期 BRUIN 研究中既往治疗中的 del(17p) 和 TP53 状态。

表 6. 1/2 期 BRUIN 研究中根据既往治疗的 CLL/SLL 患者 17p 缺失和 TP53 突变状态⁸

缩略词: BCL2i = B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂; BCL2i-E = B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂暴露; BCL2i-N = 未经 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂治疗; cBTKi = 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; del(17p) = 17p 缺失; SLL =小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。

^a 分子特征集中确定，并根据数据可用性呈现，适用于样本量足以通过检测质量控制的患者。

表 7 总结了根据先前 BCL2i 治疗，既往接受过共价 BTK 抑制剂且携带 del（17p）和/或 TP53 突变或均不携带的 CLL/SLL 患者的疗效结果。

表 7. 1/2 期 BRUIN 研究中 CLL/SLL 患者根据 del(17p) 和/或 TP53 突变状态及既往治疗的疗效结果⁸

缩略词: BCL2i = B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂; BCL2i-E = B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂暴露; BCL2i-N = 未经 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂治疗; cBTKi = 共价布鲁顿酪胺酶抑制剂; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; del(17p) = 17p 缺失; ORR = 总体缓解率; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤; TP53 = 肿瘤蛋白 53。 

^a 缓解包括伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

安全性结果

在 BRUIN 试验中，CLL 患者中没有基于 del（17p）和/或 TP53 突变状态的安全性数据。

上次审阅日期：2025年6月6日

参考文献

1. Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated April 20, 2025. Accessed May 12, 2025. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038

2. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor-pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549. https://doi.org/10.1200/JCO-25-00166

3. A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated September 25, 2025. Accessed November 19, 2025. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529

4. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. BRUIN CLL-321: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib plus rituximab (IdelaR) or bendamustine plus rituximab (BR) in BTK inhibitor pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Oral presentation presented at: 66th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2024; San Diego, California. Accessed December 9, 2024.

7. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated CLL/SLL. N Engl J Med. 2023;389(1):33-44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300696

8. Woyach JA, Brown JR, Ghia P, et al. Pirtobrutinib in post-cBTKi CLL/SLL: ~30 months follow-up and subgroup analysis with/without prior BCL2i from the phase 1/2 BRUIN study. Oral presentation presented at: 65th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 9-12, 2023; San Diego, California. Accessed December 9, 2023.